La enfermedad al detalle

 

Definición

Es una alteración de origen genético. Se trata de una cromosomopatía de origen numérico y a su vez, estructural, originada por un cromosoma 15 extra (supernumerario). Es una especie de trisomía del cromosoma 15 visualizada en cariotipo. El cromosoma extra, no es una copia exacta de un de un cromosomas 15 sin alteración, realmente es un cromosoma isodicéntrico del cromosoma 15 y de ahí el nombre del síndrome idic15 (IsoDICéntrico del cromosoma 15), aunque ésta alteración en el la bibliografía médica también la denominan síndrome “invdup15”, “Dup15q”,o “tetrasomía parcial del cromosoma 15”. En la base de datos de enfermedades raras la catalogan como tetrasomía15q. En cualquiera de los casos, se trata de la misma alteración cromosómica completamente compatible con la vida. Existen casos en los que se tiene una inversión-duplicación sin tener un cromosoma extra, son las llamadas inversiones-duplicaciones intersticiales en el propio cromosoma 15.

El cromosoma 15 Isodicéntrico, abreviado idic(15), se diagnostica en personas que tienen 47 cromosomas (o en algunos casos, más) en lugar de los habituales 46. El cromosoma extra se genera a partir de una porción del cromosoma 15 que se ha duplicado e invertido. De esa forma hay dos copias parciales del cromosoma 15q, unidas entre sí, que parecen ser imágenes especulares. A causa de esta configuración, Idic15 habitualmente se refiere a una «inversión-duplicación del 15q». Por lo general, es la región llamada 15q11-q13 la que se duplica. En algunos casos la región afectada es aún mayor. El tamaño del idic(15) depende del tamaño de la región del cromosoma 15 que se duplica (2).

Personas nacidas con los 46 cromosomas habituales, pero que tienen un segmento de material duplicado en el interior del cromosoma 15. Se abrevia como invdup15. Con frecuencia la sección duplicada (15q11-q13) es la misma que la de los casos con idic15. Por este motivo las personas con idic15e invdup15 comparten características. Dentro del grupo, las personas con invdup15 manifiestan síntomas más leves que aquellas con idic15.

Cuando el material genético extra procede del cromosoma paterno, un niño puede seguir un desarrollo típico. En aquellos casos en los que el material duplicado procede del cromosoma materno, generalmente surgirán los problemas de desarrollo. En la mayoría de los casos, este síndrome no es hereditario, se produce en algún momento durante la formación de las células reproductivas (Esperma y óvulo).

 

¿Cuál es su origen?

Todos los casos son “de novo”, se inician el en propio individuo que sufre ésta alteración. El origen del cromosoma 15 extra se produce siempre en la división celular (anafase) en la cual, la migración de los cromosomas hacia los polos del huso mitótico o meiotico arrastra una porción de cromosoma 15 extra. La región 15q11q13 es muy susceptible a reorganizaciones estructurales como delecciones, traslocaciones, duplicaciones, inversiones y cromosoma isodicéntrico como es el caso del síndrome idic15.

Su causa tiene dos orígenes distintos. El primero de ellos, en la cual la gametogénesis de los progenitores (formación de gametos haploides) en ocasiones no es perfecta, y en éste caso la meiosis es anómala. Como resultado un gameto con 24 cromosomas en lugar de 23. La fecundación del óvulo anómalo produce como resultado, un individuo con 47 cromosomas en todos y cada uno de los núcleos celulares.

El segundo de los casos causantes del síndrome, no ocurre en la meiosis de los gametos. Puede ocurrir que la gametogénesis y fecundación se produzca sin alteración. Y se obtenga el primer par de células absolutamente sin anomalías (con 46 cromosomas). Pero de estas dos iniciales, una de ellas realice su primera mitosis de manera incorrecta, arrastrando a un polo del huso mitótico una porción extra de cromosoma 15. En este caso podemos denominar un mosaicismo. Algunos de los núcleos celulares tendrán en su interior 46 cromosomas y en otros 47, existiendo un porcentaje determinado de células anómalas.

En cualquiera de los dos casos “siempre” se origina en el propio individuo.

En los casos de idic15 intersticiales el fragmento extra del cromosoma 15 (15q11q13) tiene el mismo origen, pero no re reorganiza formando un cromosoma extra, se reorganiza una vez duplicado e invertido en el propio cromosoma. Por lo tanto presentan 46 cromosomas, pero con una alteración estructural en el cromosoma 15.

 

 Clínica

Aunque actualmente existen unos 100 casos y estudios disponibles en la literatura científica, la información disponible acerca del síndrome de inversión/duplicación del cromosoma 15 es muy limitada. Especialmente en adultos

Existe un rango muy amplio en el grado de afectación y en los problemas de desarrollo experimentados en personas con el síndrome idic15. Dos personas con el mismo patrón cromosómico pueden ser manifestar capacidades muy diferentes. La literatura científica no ha encontrado relación clara entre el tamaño de la región duplicada y la severidad de los síntomas. Describiremos en las secciones siguientes información sobre características físicas, trastornos en el desarrollo, cuestiones médicas y tratamientos para el síndrome de inversión-duplicación del cromosoma 15.

 

Características

Aunque existe una alta variabilidad clínica, existe en común algunos aspectos relevantes, como son:

• El síndrome tiene una prevalencia de 1 cada 30.000 nacidos vivos. Los cuales tienen una esperanza de vida absolutamente normal a la media poblacional.
• Retraso evolutivo generalizado o TGD (psicomotor) observable a partir de los 6 meses aproximadamente.
• Sin antecedentes familiares de interés.
• Embarazo normalmente sin complicaciones causadas por del síndrome y parto a término.
• El peso al nacer suele inferior a 3kg si el embarazo es “normal”.
• Presentan una alteración del tono muscular, como hipotonía generalizada, aunque se ha dado algún caso de hipertonía que ha mejorado en el tiempo.
• Con la evolución suelen presentan trastorno con déficit de atención (TDA) y se asocia a hiperactividad (TDAH).
• Comprensión limitada y variable en diferentes individuos.
• Afectación en la expresión comunicativa acompañada de una discapacidad intelectual en la mayoría de casos grave y en menor medida moderada.
• Problemas motrices y en el comportamiento, con lo que dependen de terceras personas para la vida cotidiana.

Diversidad fenotípica y alta variabilidad clínica debido al tamaño del fragmento que se ha duplicado e invertido. La gravedad de la repercusión clínica está relacionada con fragmentos de mayor tamaño.

 

Dificultades en el desarrollo en idic(15)

• Retrasos en la motricidad gruesa. Son muy frecuentes y en parte están relacionados con la hipotonía. En el 2005 un estudio científico puso de manifiesto que la sedestación generalmente se adquiría entre los 10 y los 20 meses, la marcha a pie en torno a los 2-3 años (1). Otro estudio algo más reciente, puso de manifiesto que niños con duplicaciones isodicéntricas consiguen caminar de forma independiente a una edad media de 25.5 meses (13-54 meses, incluyendo tres casos de 47 que no eran “ambulatorios” en el momento de las pruebas (3). La mayoría de las personas con idic15 pueden caminar de forma independiente a pesar de que se evidencie un cierto grado de ataxia (problemas de coordinación).
• Retrasos en la motricidad fina. La información que llega de las familias sugieren que las dificultades en la motricidad fina es muy frecuente en niños y niñas con idic15. El uso no funcional de los objetos unido a un modo inmaduro de explorar se ponen de manifiesto en la literatura científica (1)
• Discapacidad intelectual. La mayoría de los individuos con idic15 muestran algún tipo de trastorno del desarrollo mental y dificultades de aprendizaje. En los casos más afectados se incluye retraso mental.
• Trastornos del Espectro Autista (TEA). Son muchos los informes que reportan el riesgo de TEA en personas con idic15q, si bien, no todos los casos desarrollan autismo. Dos estudios sobre una muestra de 226 pacientes con autismo encontró idic15 aproximadamente en un 3-5% de los casos (4,5). Duplicaciones en el cromosoma 15q11-q13 son la cromosomopatía más frecuente en personas con autismo.
• Problemas en la comunicación y el lenguaje. La mayor parte de los niños con idic15 están afectados por retraso en la comunicación y el lenguaje. El lenguaje expresivo puede ser muy pobre o incluso no darse, y generalmente es ecolálico (ecolalias inmediatas o retardadas) y reversión pronominal(1) en su estudio del idic(15) la Dra. Carolyn Schanen encontró que 26 de 47 niños disponían de algo de lenguaje en el momento de su participación en el estudio, la primera palabra se consiguió a un promedio de 28,7 meses (rango entre 7-84 meses) y la construcción de frases a una media de 44,1 mes (rango entre 9 -114 meses). Mientras la mayoría de los casos tienen estas dificultades un pequeño subconjunto de niños con idic15 son altamente verbales.
• Problemas en el procesamiento sensorial. La información procedente de los padres sugiere que los problemas en el procesamiento sensorial son muy frecuentes. Estas dificultades impactan sobre la capacidad de los niños de conseguir un grado de adaptación correcta los desafíos de la vida diaria. Los umbrales de reacción pueden estar tanto aumentados como reducidos.
• Comportamiento Son habituales las dificultades en el comportamiento y la comunicación social. Suelen ser bajas las respuestas ante estímulos sociales. En individuos mayores se sugieren evoluciones positivas en este sentido.

 

Pruebas diagnósticas

Las duplicaciones intersticiales son más complicadas de detectar con análisis rutinarios pero son claramente visibles usando un estudio FISH 15q o un array/microarray clínico CGH. Los estudios a nivel molecular como el análisis de ADN microsatélite en los padres o estudios de metilación del ADN del niño afectado, determinarán la procedencia paterna o materna del dup15q(q). Las familias siembre deben interpretar los resultados de las pruebas genéticas con médicos y/o especialistas en genética para asegurar una interpretación adecuada de los resultados.

Entre las pruebas diagnósticas solicitadas se encuentran:

• Aminoácidos en sangre, Bioquímica, hemograma, serología Torch, RMN cerebral, potenciales evocados y estudio oftalmológico. En ocasiones ECO cerebral, pero ninguna de ellas es diagnóstica para el síndrome de manera positiva.
• El cariotipo y finalmente el FISH (técnica de hibridación in situ) marcando las bandas con fluorescencia de la región de síndrome de Angelman (SA) y Prader Willi (PW) en el cromosoma 15, será la prueba diagnóstica definitiva.
• Otras pruebas que se realizan una vez realizado el diagnóstico, son los EEG nocturnos y oximetría (pruebas durante el sueño), Ecocardiograma, Eco abdominal. Que son pruebas de control y propias de la sintomatología evolutiva.

 

Tratamientos

En el momento actual no existen tratamientos específicos que pueden directamente abordar los cambios de origen genético observados en personas con idic15. Aunque el desequilibrio genético no puede ser revertido, existen terapias para ayudar en muchos de los síntomas asociados. Trabajo físico y motór, Terapias musicales junto con una correcta intervención educativa que no debe descuidar la parte física, son críticos para niños con idic15 para desarrollar su máximo potencial.

 

Cuestiones médicas relativas al síndrome de duplicación del idiq(15)

• Convulsiones y epilepsia. La epilepsia representa una importante característica clínica del idic15. Más de la mitad de las personas con idic15 sufren al menos de un espasmo o crisis a lo largo de su vida. La mayoría de los episodios ocurren antes de los 5 años, pero pueden prolongarse hasta después de la adolescencia. Existen diferentes tipos de espasmos que puede experimentar una persona con idic15. A lo largo de la vida pueden darse diferentes tipos de crisis/espasmos. La prevalencia de convulsiones infantiles sobre los grupos de estudio suele ser muy alta y sugiere una relación bastante clara.(7). Los espasmos infantiles asociados con las hipsarritmias (desorganizaciones) de los EEG (Electroencefalogramas) han sido ampliamente documentados (8). El Síndrome de Lenox-Gastaut o aproximaciones al mismo han sido observados en los cuatro pacientes con idic15 estudiados (Bataglia et al -9). Sufrían espamos tónicos/atónicos (Caida de la cabeza o desvanecimientos), espasmos tónico-clónicos y ausencias atípicas entre los 4 y los 8 años. Crisis complejas parciales y mioclonías se observan igualmente en otros individuos afectados(10).
• La respuesta a los tratamientos es muy dispar. Para algunos niños el control de las crisis llega muy rápidamente con medicación y para otros, a pesar del tratamiento antiepiléptico correcto, el control de complica demasiado. Esta dificultad se asocia con algún grado de deterioro asociado.
• Trastornos de déficit de atención. También se ha reportado casos asociados a personas con idic15.
• Ansiedad También han sido reportados por padres. Se requiere una mayor profundización en este aspecto.
• Mayor riesgo de muerte súbita. Existe un riesgo mayor de muerte repentina, inesperada y hasta el momento inexplicable en niños/as y jóvenes de 7 años de edad en adelante con síndrome de idic15. El riesgo es pequeño y está estimado en 0.5-1% por persona/año. Los terapeutas deben permanecer alerta ante síntomas potenciales y evaluar a sus pacientes de acuerdo con su mejor juicio clínico. Las Benzodiazepinas y barbitúricos sólo deben usarse si no hay otras alternativas, puesto que existe una posible asociación con la muerte súbita en este trastorno concreto. Para más información consulte “Muerte Súbita y Síndrome de Duplicación 15q11-q13”en esta misma web.
• Otros problemas médicos. Se reportan infecciones respiratorias recurrentes en la infancia, supuración del oído medio que pueden requerir drenajes, eccemas, pubertad precoz y adelanto en el desarrollo y otras irregularidades menstruales, exceso de apetito y peso. También abundan casos de escoliosis en la adolescencia.

 

Recomendaciones médicas

Debemos permanecer alerta ante el hecho de que las personas con idic15 pueden reaccionar a la medicación de forma diferente, y ser más sensibles a los efectos secundarios para algunos principios activos (13). Es por ello que los medicamentos deben ser utilizados con especial cuidado. Cualquier medicamento nuevo debe ser introducido en entornos controlados con rampas de dosificación hasta llegar a la dosis terapéutica y con un objetivo claro acerca de cómo se espera que funcionará el tratamiento. Esto incluye también suplementos nutricionales y homeopáticos.

Un grupo de la Univesidad de California, Davis, he registrado tres familias en las que hay cinco personas con duplicaciones intersticiales del cromosoma 15. Los niños padecían TDAH (Trastorno por déficit de atención e hiperactividad), TGD (Trastornos generalizados del desarrollo) y autismo. 3 de 5 fueron tratados con metilfenidato (rubifen) para los síntomas de TDAH con una respuesta adecuada. Uno de los tres chicos fue tratado experimentalmente con Adderall (compuesto de diferentes anfetminas) pero no respondió adecuadamente, por lo que volvió al metilfenidato. Con la Risperidona (risperdal) los resultados fueron dispares. Para un niño fue beneficiosa y para otro la respuesta fue pobre (sin más detalles). La Fluoxetina (Prozac) no fue beneficiosa para ninguno de los 3 niños tratados con ella. Dos manifestaron conductas agresivas y el otro simplemente no respondió a ella. En otros ensayos clínicos la Fluexitina y otros inhibidores de la recaptación de la serotonina (SSRIs) han sido útiles para el tratamiento de la irritabilidad en comportamientos compulsivos, sin embargo en el caso del idic15 debemos tener en mente que muchos de los casos sufren trastornos del comportamiento que deben ser tratados con estabilizadores del mismo antes de usar SSRI. Aunque aún hay mucho trabajo por hacer y queda mucho por investigar, la Oxcarbazepina parece ser más útil para la estabilización del comportamiento que el ácido valproico (Depakine).

Esta información ha sido revisada por el equipo científico del grupo Dup15q Alliance, Dr. Edwin Cook por la Universiad de Illinois (Chicago) y la Dra. Carolyn Schanen Phd Head del departamento de Investigación en Genética de Nemours Biomedial Research.

Traduccido por Francisco Arjona López, revisado por Miguel Ángel Orquín González. Parte del contenido ha sido creado por Miguel Ángel Orquín González. Información actualizada a Julio de 2.011